La situación con respecto a las pacientes portadoras de
tumores esporádicos es todavía incierta. Son poco
los estudios que se han dedicado a este tema, y con tendencia a
analizar pacientes jóvenes. En este grupo se ha
descrito un grupo de mutaciones germinales entre 5,7% y 13%, lo
que delimita un subgrupo de pacientes que, tras el análisis genético, pasarían a
ser enfermas con cánceres familiares. La causa de la
diferente penetrancia de estas mutaciones, si es que están
relacionadas con el fenotipo tumoral, no están aclaradas,
barajándose algunas teorías
como la que propugna la existencia de otros factores
modificadores de la expresión de determinadas alteraciones
genéticas implicadas en el desarrollo de
un tumor.
La necesidad de encontrar mejores pautas de tratamiento, ha
motivado el que muchos parámetros moleculares de los
tumores, incluidos los genéticos, sean estudiados desde el
punto de vista de su utilidad como
factores pronósticos, ayudando a delimitar grupos de
pacientes con características más uniformes y
tributarias de estrategias de
tratamiento más específicas. En cáncer de
mama y ovario, en relación con el gen BRCA1 y su
región cromosomita, se han descrito algunas correlaciones
clínicas y patológicas significativas. Así,
perdidas alélicas en la región 17q21, se han
asociado con mayor tamaño tumoral, alto grado
histológico y una mayor tasa de recurrencia tras
quimioterapia adyuvante. En pacientes portadoras de mutaciones se
han realizado estudios comparativos con datos
clínicos patológicos, habiéndose detectado
también, un alto grado histológico en portadoras.
Estudios aportando información sobre la supervivencia de ambos
grupos y otros en los que esta puede verse aumentada o
disminuida. La explicación de este comportamiento
podría llegar cuando se conozca con más exactitud,
los mecanismos funcionales de la proteína codificada por
ese gen.
Un hecho que crea dudas sobre la posible relación
patogénica de estas mutaciones germinales con
el
cáncer de mama, es el que no se haya encontrado
mutaciones somáticas en estos tumores hasta la actualidad,
habiéndose descrito de forma ocasional en cáncer de
ovario. Esta ausencia de mutaciones puntuales de BRCA1 en el
tejido tumoral podría ser un iniciador de que estas
mutaciones no son un evento significativo en el proceso de
desdiferenciacion celular del cáncer de mama y que la
presencia de mutaciones germinales en un alelo, incluso en
aquellos casos en los que el otro alelo este delecionado, no sea
la única causa patogénica del tumor, y que otros
genes de su misma región cromosómica pudieran estar
implicados en ella.
Desde el punto de vista funcional, la proteína de 1863
aminoácidos codificada por el BRCA1 se expresa en células
con alta tasa de proliferaciones y en vías de
diferenciación, como ocurre durante la pubertad y el
embarazo tras
la estimulación con estrógenos y progesterona, y
también se requiere durante el desarrollo
embrionario del ratón. Se le han atribuido propiedades
como factor de trascripción, si bien su
localización celular exacta no esta completamente
aclarada, siendo una posibilidad, dado su gran tamaño, que
pueda tener mas de una función y
secundariamente mas de una localización. También se
ha demostrado que la incorporación, mediada por un
retrovirus, de la secuencia no mutada del gen en cultivos
celulares de cáncer de mama y ovario, inhibe el
crecimiento tumoral de dichas células al mismo tiempo que
revierte su fenotipo tumoral, no ocurriendo lo mismo en otras
líneas de células tumorales y normales. Otro
mecanismo funcional en el que parece estar implicada la
proteína del BRCA1, es en el de mantener la integridad de
la recombinaciones mitótica y meiotica; así como
intervenir en los procesos de
reparación de la doble hebra de ADN. Para
realizar esta función, BRCA1 interacciona con la
proteína Rad 51, proteína humana homologa a la Rec
A bacteriana, y encargada del control de la
recombinación y reparación del ADN. Se han
demostrado estas interacciones funcionales entre BRCA1 y Rad 51,
los residuos aminoaciditos que establecen los dominios de
unión entre ambas proteínas,
y su localización nuclear focal, al menos durante la fase
S del ciclo celular. Todo esto sugiere un papel para BRCA1 en el
control de la recombinación y en la integridad del genoma,
mecanismos de actuación similares a los descritos para los
productos
codificados de los genes supresores. Posteriormente se han
conocido más datos sobre la función de BRCA1. Como
gen supresor de tumores, al descubrirse que BRCA1
transactiva la expresión de p2 WAF1/CIP1, un inhibidor de
quinasa ciclino dependientes, de una forma independiente de p53,
siendo capaz de parar el ciclo celular en la fase S, igual que
llevan a cabo otros reguladores del ciclo celular en presencia de
daño
del ADN, dando así lugar a la reparación del
mismo.
BRCA2
La existencia de familias no ligadas al 17q21, pero que
epidemiológicamente se correspondían con un
patrón de herencia
mendeliana mediada por un solo gen e predisposición al
cáncer de mama, el gen BRCA2, en un intervalo de 6 cm. en
la región 13q12-13. Una vez que los marcadores ligados son
identificados sus posiciones relativas con respecto al gen
buscado son determinadas por la frecuencia de
recombinación. Así se acoto la región a un
intervalo de 600 Kb alrededor del locus D13S171, en un
cáncer de páncreas en 1995, fue decisivo para
clonar el gen. Un año mas tarde se publico el 60% de su
secuencia, y unos meses mas tarde su secuencia completa,
tratándose igualmente de otro gen de gran
tamaño.
El gen BRCA2, con una secuencia genómica de 11385 pb
distribuidas en 27 exones ( 26 codificantes), se extiende en
aproximadamente 70 Kb de ADN genómico. El exón 11
es el de mayor tamaño llegando a tener casi 5 Kb. Tiene
una zona rica en secuencias CpG en la región 5´,
sugiriendo que podría tener una función reguladora
asociada normalmente a esta islas CpG. Al contrario que los
demás genes humanos, su secuencia codificante es muy rica
en AT, No se le conoce homología en otro gen. Estudios
preliminares en ligamiento sugirieron que mutaciones en este gen
conferían alto riesgo en
cáncer de mama y riesgo moderado de ovario, y que estaba
asociado a cáncer de mama en el varón. Se estimaba
tras estos estudios que BRCA2 podría ser responsable del
fenotipo tumoral en el 35% de las familias con síndrome de
cáncer de mama y ovario no relacionado con BRCA1. Cuando
se realizaron estudios genéticos en estas familias, se
observo una prevalencia de mutaciones en línea germinal
del 10%, y otros trabajos no encontraron ninguna mutación
entre sus familias, llegando a la conclusión de que el
riesgo estimado para BRCA" se había sobrevalorado. Los
estudios realizados en familias con carcinoma de ovario
también objetivaron tasas bajas de mutaciones de alrededor
del 4%.
Las mutaciones en línea germinal encontradas en
cáncer esporádico de mama y ovario están muy
por debajo de lo esperado, destacando también que las
mutaciones somáticas son excepcionales, al igual que
ocurre con BRCA1. BRCA2 también se ha relacionado con el
cáncer de mama en el varón, aunque sea poco
frecuente en la población masculina, representando el 1% de
los canceres de hombre.
También se lo asocia a cáncer de
próstata, páncreas, esófago, estomago,
uréter y cerviz.
Hasta la actualidad se han descrito más de 100
mutaciones diferentes, distribuidas a lo largo del gen.
Más del 90% son pequeñas delusiones que generan una
proteína truncada, lo que implica que inactivan su
función biológica. Esta patrón de
mutación esta en concordancia con la idea de que BRCA2 es
un gen supresor de tumores y requieren su inactivación
para contribuir a la ontogénesis. También hay
descritas algunas mutaciones sin sentido, inserciones, mutaciones
silenciosas, y fallos en el splicing del ARNm. Una
alteración curiosa, es que un codon deparada, que provoca
la pérdida de los 93 últimos aminoácidos,
fue inicialmente descrito como mutación, y posteriormente
se observo que era un polimorfismo.
De entre todas las cosas las mutaciones descritas, hay algunas
que aparecen con una frecuencia muy alta dentro de una
población concreta. Así, tenemos la mutación
6174delT que aparece con una frecuencia del 1& en la
población judía Askenazi. Otro caso es la
mutación 999del5 en la población de Islandia. El
hecho de que estas mutaciones sea tan frecuentes, hace pensar de
que se trata de una región genomita con una alta tasa de
mutabilidad, o que tienen un origen en común.
Observando las diferentes formas de manifestación de la
enfermada denlos portadores, se piensa que el gen BRCA2 es un gen
de baja penetrancia. En una misma familia, una
mutación puede ir asociada a diferentes fenotipos de
cáncer, lo que hace que otros factores genéticos o
medioambientales son los que modifican la expresión del
gen, asociados a diferentes riesgos para
desarrollar la enfermedad. La proteína codificada por
BRCA2 es de 3418 aminoácidos, casi el doble que la de
BRCA1, y no presenta similitud con ninguna otra, sin embargo, su
expresión es muy similar a la de BRCA1. Se expresa en
células epiteliales de mama, placenta, testículo,
timo, y en menor cuantía en pulmón, ovario y bazo.
En células epiteliales de mamas normales y tumorales, el
gen se expresa al final de la fase G1 y durante la fase S, igual
que BRCA1, sugiriendo que son dos genes que actúan durante
el crecimiento celular, , por lo que podrían tener un
papel en el control de la proliferación celular y
garantizar la fidelidad de la duplicación del ADN.
Una proteína funcional de BRCA2, a través de su
proteína codificada, igual que BRCA1, es su
asociación con la proteína Rad51, homologa a la
proteína bacteriana RecA e implicada en regular la
recombinación y la reparación del ADN, tanto en
células mitóticas como en meióticas.
FUNCIONES CONOCIDAS DE
AMBOS GENES
Las funciones
concretas que estos genes desarrollan a través de sus
proteínas codificadas no están completamente
aclaradas, si bien podemos comentar algunas conocidas. Durante la
proliferación y diferenciación celular, la
regulación de la expresión de ambos genes
está coordinada, y responde a la presencia de
estrógenos pero no de progesterona, aunque se trata de una
inducción indirecta a través de una
proteína aún desconocida. La similitud de fenotipos
entre BRCA1 y BRCA2 y la presencia de dominios de unión a
Rad51, sugiere que estos dos genes puedan actuar conjuntamente
unidos a Rad51. Además, los embriones de ratón
BRCA2-/- y Rad51-/- presentan un aumento de sensibilidad a las
radiaciones, lo que implica a estas proteínas directamente
en la reparación de ADN. Ambas proteínas tienen un
dominio que
puede funcionar como activador de la transcripción, y
junto con la demostración de que BRCA1 se puede asociar a
una ARN polimerasa tipo 11, sugiere que ambas proteínas
podrían estar también implicadas en la
regulación de la transcripción.
En las evidencias
actuales podríamos asumir que aunque la función de
estos genes no sea la de genes supresores de tumores, parecen
estar implicados en el mantenimiento
de la integridad del genoma. La pérdida de estos genes
podría llevar indirectamente a la aparición de
mutaciones o a la activación inapropiada de oncogenes. Por
otra parte, la pérdida de la integridad del genoma,
podría acarrear daño en el ADN y en la
activación de los Check Point del ciclo celular, y de la
vía de P53. En apoyo de esta teoría
está la observación de que una alta
proporción de tumores de mama y ovario de pacientes
portadoras de mutaciones de BRCA1, tenían mutaciones en
P53. Esto podría indicar que la pérdida de
función de P53 puede ser un prerrequisito para la
diferenciación tumoral de células BRCA1 y BRCA2
deficientes.
Con respecto a la utilidad terapéutica de estos genes,
podrían estar implicados a través de dos
vías diferentes: a) como colaboradores de la acción
de la quimioterapia, con función en la apoptosis. Una de
las finalidades de la quimioterapia es provocar que las
células tumorales entren en apoptosis, y para hacerlo
más efectivo, las células deben tener
íntegra esta ruta, sin mutaciones que pudiesen generar
resistencia al
tratamiento y b) como agentes capaces de revertir el fenotipo
tumoral, cuando su función perdida es restaurada en las
células tumorales, con terapia génica para BRCA1.
No se ha realizado, hasta la actualidad, ningún ensayo
clínico en humanos para aportar BRCA2 íntegro a las
células tumorales supuestamente deficitarias.
OTROS GENES
RELACIONADOS
Otros genes asociados son el gen de la ataxia telangiectasia
(AT), situado en el cromosoma 11q23.1 y el oncogen H-RAS1,
localizado en el cromosoma 11p15.5. El incremento del riesgo de
desarrollar cáncer de mama en portadoras de
mutación en AT, se estima que es del 8%, y lo confiere
aumentando la sensibilidad a las radiaciones. Por el contrario,
H-RAS1 parece estar asociado a cáncer de mama y ovario,
cuando uno de sus alelos se comporta de forma inestable. Los
genes reparadores, supuestamente relacionados con el
cáncer colorrectal hereditario no poliposo (HNPCC), hMSH2,
hMLH1, hPMS1 y hPMS2, incrementan el riesgo de tumores de ovario.
Uno de los últimos genes relacionados es un gen supresor
de tumores, responsable de la enfermedad de Cowden, y que se
clonó a principios de
1997 en el cromosoma 10q23.3: el gen PTEN/MMAC1. Este gen se
encuentra mutado en un 4% de los cánceres de mama y se
cree que puede jugar un papel importante en la cohesión de
los diferentes tipos celulares de un órgano. Se
piensa que deben existir otros genes responsables que justifiquen
el resto de los cánceres familiares que no están
ligados ni a BRCA1 ni a BRCA2 y que tampoco se explican con las
escasas mutaciones en línea germinal en los genes arriba
mencionados.
CONCLUSIONES
El comportamiento biológico del cáncer de mama,
a pesar de todos los factores pronósticos tanto
clínicos como patológicos y moleculares,
continúa siendo impredecible. En la actualidad, se puede
considerar como una enfermedad controlable pero
difícilmente curable, de ahí que los esfuerzos para
mejorar la actual situación deban continuar.
La gran expectativa con la identificación de estos
genes de predisposición para cáncer de mama y
ovario, no se ha visto respaldada con el paso del tiempo, debido
tanto a las características estructurales de los propios
genes como a otras epidemiológicas de las poblaciones de
riesgo. Una limitación es su escasa prevalencia, ya que su
presencia sólo se registra en un pequeño porcentaje
de las familias seleccionadas como de riesgo
clínico-epidemiológico, considerándose estas
a su vez alrededor del 10% de todos los casos de cáncer de
mama. En el momento actual, puede asumirse que en nuestro medio
la mayoría de las familias con síndrome de
cáncer de mama no van a tener relación con los
genes BRCA1 y BRCA2. Este último, desde su clonación en 1995, ha presentado una menor
prevalencia, tanto en enfermas familiares como en pacientes
jóvenes con tumores esporádicos, lo que ha servido
para que algunos autores propongan que debería ser
clasificado dentro de la familia de
genes de baja penetrancia en relación con el
cáncer.*
Otra característica de estos genes que añade
incertidumbre a su comportamiento, es la estimación del
riesgo de desarrollar la enfermedad en portadoras. En
términos genéticos, el riesgo epidemiológico
significa la capacidad que una determinada alteración
genética
tiene para producir un rasgo fenotípico, en este caso un
cáncer de mama, resultado de su propia pérdida
funcional en interacción con otros factores o
modificadores de esta
pérdida.
La posibilidad de identificar portadores de mutaciones en los
genes de predisposición para el cáncer de mama,
plantea nuevos aspectos éticos, legales y
psicológicos a la hora de realizar tests genéticos.
Desde un punto de vista ético, la finalidad con las que se
deben plantear estas pruebas ha de
ser la de ofrecer a la población una ayuda en la
prevención de la enfermedad, así como la de
incrementar el conocimiento
científico. Su planteamiento debe estar basado en el
principio de libertad de
elección, el de inocuidad del procedimiento y
el de confidencialidad. Legalmente hay que evitar que aquellas
personas que resulten portadoras, se vean sometidas a
discriminaciones sociales al mismo tiempo que se garantiza su
derecho a la intimidad. El saberse miembro de una familia de
riesgo, conocer que existe la posibilidad de los tests
genéticos, enfrentarse a una información real y
científica sobre los mismos y asumir los resultados de la
prueba, son acontecimientos capaces de alterar el equilibrio
emocional de una persona. Poder contar
con equipos multidisciplinarios de profesionales que aporten
soluciones a
esta compleja problemática, es de gran ayuda en este
campo.
Se ha observado que en el cáncer de mama, con respecto
al consejo genético, algunos miembros pueden desarrollar
depresión o fases de desesperación
ante la expectativa de los resultados del test genético.
Esto lleva consigo alteraciones en la percepción
de la propia persona y en la sensación de bienestar.
Aparece el problema de la propia imagen corporal
en aquellas mujeres que tras conocerse portadoras se plantean una
cirugía preventiva. En el caso de ser progenitor, aparecen
sentimientos de culpabilidad,
por el hecho de la transmisión pasiva e involuntaria de la
transmisión genética.
El grupo de mujeres identificadas como portadoras,
deberían formar parte de protocolos en los
que se monitorice muy estrechamente el posible desarrollo del
cáncer y deben ser informadas acerca de la eventualidad de
hacer el diagnóstico de cáncer en estadio
avanzado y con menos posibilidades de que responda al
tratamiento, en base a la propia biología del tumor.
Por otra parte, las mujeres que resulten no portadoras de
mutaciones también deben ser informadas de que este
hallazgo no las hace impunes al desarrollo de un cáncer de
mama y de que su riesgo es similar al del resto de las mujeres de
su entorno geográfico, de tal forma que han de seguir las
pautas de chequeo establecidas en su comunidad. Un
método
discutido para disminuir el riesgo, es la mastectomía
profiláctica. En
un estudio realizado para conocer su influencia sobre la
supervivencia de las portadoras, en la que se comparaba la
mastectomía profiláctica con pacientes no operadas
y en seguimiento radiológico, se estimó hacia los
30 años que se ganaba una expectativa de vida de entre 2,9
y 5,3 años para la mastectomía, pero estas cifras
declinaban con la edad al tiempo de la cirugía, de tal
forma que esta diferencia para una edad de 60 años
prácticamente
desaparecía.
Las familias de riesgo a estudiar con síndrome de
cáncer de mama y ovario, familias que podrían
resultar relacionadas con los genes BRCA1 y BRCA2, serían
aquellas que presentaran como mínimo dos o más
casos de cáncer de mama y uno de ovario; 3 miembros
diagnosticados de cáncer de mama antes de los 50
años; o parejas de hermanas con cáncer de mama, de
ovario o ambos, todas antes de los 50
años.
Predecir el futuro de los tests genéticos para el
cáncer de mama, significa analizar dos opciones posibles:
caída en el abandono, si la comunidad científica y
administrativa no es capaz de optimizar las deficiencias ya
apuntadas; o bien su utilización para ofrecer una ayuda
real, identificando grupos de riesgo en la población que
podrían beneficiarse de la prevención de la
enfermedad, entrando así en una dimensión diferente
al de la medicina
lesional, ahora en práctica, para entrar en otra
aproximación a la enfermedad que es la ya acuñada
medicina predictiva.
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"Factores pronósticos en cáncer de mama". M.
Muñoz, X. Caparrós. 2007
Autor:
Diego Lange
Argentina
2007
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